肿瘤代谢物破坏染色质信号,抑制DNA修复

2021-01-17 23:29:48 3906

研究人员表明,抑癌代谢物诱导的赖氨酸脱甲基酶KDM4B的抑制,导致组蛋白3赖氨酸9(H3K9)在DNA断裂周围位点的异常超甲基化,掩盖了对HDR的正确执行至关重要的局部H3K9三甲基化信号。

  新陈代谢的失调和基因组完整性的破坏是癌症的主要标志。代谢物2-羟基戊二酸,琥珀酸和富马酸盐的水平增加在人类恶性肿瘤中被发现,这分别是由于在异柠檬酸盐脱氢酶-1或-2(IDH1或IDH2)基因的体细胞突变,或富马酸盐水合酶(FH)和琥珀酸盐脱氢酶基因(SDHA,SDHB,SDHC和SDHD)的种系突变。

  最近的工作已经做出了这些代谢物和DNA修复之间的意想不到的联系,它们抑制同源依赖性修复(HDR)的途径,并使得细胞对(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂敏感。PARP抑制剂正在进行临床试验。

  然而,我们对于这些肿瘤代谢物如何抑制HDR的机制仍然知之甚少。

  最近,研究人员确定了这些代谢物破坏DNA修复的途径。研究人员表明,抑癌代谢物诱导的赖氨酸脱甲基酶KDM4B的抑制,导致组蛋白3赖氨酸9(H3K9)在DNA断裂周围位点的异常超甲基化,掩盖了对HDR的正确执行至关重要的局部H3K9三甲基化信号。

因此,TIP60和ATM这两个关键的近端HDR因子的招募在DNA断裂处大大受损,末端切除减少,下游修复因子的招募减少。

  这些发现为肿瘤代谢物诱导的HDR抑制提供了机制基础,并可指导利用这些缺陷获得治疗收益的有效策略。