肥大細胞（mast cell）是一種免疫細胞，廣泛分佈於皮膚及內臟粘膜下的微血管周圍。分泌多種細胞因數，參與免疫調節（TB細胞，APC細胞活化）。近日，有一項新的研究發現，肥大細胞在腫瘤免疫治療中起著關鍵作用。
由於直接利用人細胞及組織進行相關研究受到邏輯與倫理方面的限制，動物模型就成為人類生物學研究的替代選擇。其中，將人基因、細胞與組織通過基因修飾或移植到免疫缺陷小鼠的方式來構建的小鼠模型即為人源化小鼠模型。人源化小鼠模型已經成為研究人類疾病的重要臨床前動物實驗模型。
近日，來自美國費城威斯達研究所(The Wistar Institute)的科學家創建了一種先進的人源化免疫系統小鼠模型，利用該模型，研究人員深入研究了黑色素瘤對免疫檢查點抑制療法的耐藥性，並揭示了肥大細胞在這一過程的核心作用。
這項研究於1月12日發表在《自然通訊》雜誌，題為“Tumor-infiltrating mast cells are associated with resistance to anti-PD-1 therapy”。研究人員發現，將抗PD-1治療與肥大細胞的小分子抑制劑聯合使用可使小鼠腫瘤完全消退並延長其存活時間。
免疫檢查點抑制劑徹底改變了晚期黑素瘤的治療選擇。但是，只有一小部分患者對此療法有反應，並且很多患者都由於體內出現抗藥性病變而復發。
該研究的第一作者兼通訊作者，威斯達研究所黑素瘤研究中心成員Rajasekharan Somasundaram博士表示：“為了更好地理解為什麼某些癌症患者對免疫檢查點療法不產生反應或變得不耐受，我們需要更多的臨床前模型來類比人類腫瘤的免疫環境。”
由於鼠類和人類免疫系統存在很大差異，因此小鼠模型無法用於研究獨特的人類免疫機制。而目前，“人源化”小鼠模型被廣泛用於在小鼠體內類比人體免疫系統。
建立人源化小鼠模型
在該研究中，威斯達研究所的新型人源化小鼠模型來源於經過移植的人類幹細胞和組織，它們經過了獨特的工程改造，可以產生人類細胞因數組合，從而產生更具生理相關性的模型系統，以評估針對腫瘤微環境的新免疫療法和有效療法。
人源化小鼠模型的構建
與其他的人源化小鼠模型不同，他們的免疫重建小鼠具有約30周的穩定壽命。可以在人類腫瘤攻擊小鼠後表徵機體對基於免疫療法的治療反應。
應對腫瘤挑戰
研究人員將人類轉移性黑色素瘤細胞系移植到其人源化小鼠模型中，並用抗PD-1抗體進行治療。通過研究免疫細胞對腫瘤的浸潤，研究人員觀察到了抗PD-1處理的腫瘤中有大量腫瘤浸潤肥大細胞（tumor-infiltrating mast cells）。
抗PD-1治療後肥大細胞增加
肥大細胞是遍佈全身的免疫細胞，特別是在皮膚和粘膜中，它們是抵抗病原體的第一道防線。在接受免疫檢查點療法的黑色素瘤患者的樣本中，研究小組在對免疫治療無反應的腫瘤中發現了同樣更高的肥大細胞豐度。
研究表明，與單獨接受抗PD-1治療或針對肥大細胞的小分子抑制劑治療的小鼠相比，將兩種療法聯合使用可使小鼠腫瘤完全消退並延長其存活時間。重要的是，腫瘤達到緩解的小鼠在停止治療後四周內未顯示出任何復發跡象，並啟動了針對黑素瘤的記憶T細胞反應。
舒尼替尼和抗PD治療相結合後腫瘤完全消退
總之，這項研究結果表明，肥大細胞與抗PD-1療法的耐藥性有關，並且消耗肥大細胞有利於免疫檢查點治療反應。因此，這就需要進一步研究，以開發新的免疫治療和小分子抑制劑聯合療法，來治療黑色素瘤患者。
參考資料：
【1】https://medicalxpress.com/news/2021-01-humanized-mouse-insight-immunotherapy-resistance.html
【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-20600-7
【3】http://www.lascn.net/Item/70258.aspx
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