Trodelvy—靶向TROP2的明星抗癌藥

2021-03-23 11:50:59 144

TROP2是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白,又名腫瘤相關鈣離子信號轉導子2(TACSTD2)。以往研究表明,它在人體健康組織中有不同水準的表達,表達水準最高的是乳腺、腎臟、以及胰髒的上皮組織。吸引藥物研發人員關注的是,無論TROP2在健康組織中的表達水準如何,它在多種腫瘤中的表達水準都會顯著升高,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。TROP2的高度表達在腫瘤生長過程中起到關鍵作用,而且還與更具侵襲性的疾病和預後不良相關。

由於TROP2在多種實體瘤中廣泛表達,又是位於細胞表面,能夠被抗體有效識別的蛋白,因此它成為抗體藥物偶聯物(ADC)研發的熱門靶點之一。靶向TROP2的ADC有潛力醫治多種癌症類型。




Trodelvy(IMMU-132)是一種靶向Trop-2的ADC,IMMU-132通過將TROP2靶點單抗與伊立替康活性代謝產物SN-38鉸鏈形成的一種ADC型靶化結合藥物,既能精准靶向結合高表達TROP2的腫瘤細胞,阻止通路活化;又能釋放化療殺傷毒性,一舉雙得。



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Trodelvy(sacituzumabgovitecan-hziy,IMMU-132)2020年4月獲FDA批准

用於先前已接受過至少兩種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成人患者IMMU-132將TROP2靶點引領到臨床實際治療應用中。除了三陰乳癌,IMMU-132在多種實體瘤中都展現了很好的抗癌潛力。





1

乳腺癌



該適應症獲批基於ASCENT研究納入了既往至少接受過2種標準化療進展復發的晚期三陰乳癌患者,以1:1的比例隨機分配到IMMU-132(10mg/kg)組或其他標準化療組(艾日布林/吉西他濱/卡培他濱/長春瑞濱)。在 108例入組患者中,接受IMMU-132治療的患者組ORR(客觀緩解率)高達33.3%,其中包含2.8%的完全緩解率和30.6%的部分緩解率,遠遠高於傳統的化療組療效。37%的患者療效評價為疾病穩定,僅有25.9%的患者出現了疾病進展。最佳的臨床獲益率高達45.4%,包含疾病穩定超過6個月的患者。到數據截至時,有6例患者臨床療效持續了12個月以上,最長的達到來了30.7個月。中位PFS(無進展生存期)是5.5個月,中位OS(總生存期)為13個月。

 


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IMMU-132的成功,為三陰乳癌的乏藥時代打開一片曙光。33.3%的三線有效率及74.1%的疾病控制率(DCR),為經歷過多種治療後無藥可選的三陰乳癌患者帶來了強有力的挽救保障。




2

尿路上皮癌


在一項單臂,開放標籤的IMMU-132治療經治轉移性尿路上皮癌(UC)試驗的中期分析中,共納入41例一線治療疾病進展的患者。結果顯示:2 例CR, 12例 PR, 13 例SD, 9例 PD。


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ITT人群中ORR為 34% (14/41),中位DOR為12.6個月。二線治療ORR為50%,DCR高達63%。臨床獲益率 (CR+PR+SD≥6 months)49%。中位 PFS: 7.1 months 。中位OS: 16.1 months。

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2019ASCO年會上公佈的一項納入45例晚期尿路上皮癌患者的研究中,也取得很好的結果,ORR為31%。

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3

肺癌


一項單臂多中心的試驗分析了47例經治的NSCLC患者,接受IMMU-132藥8mg/kg或10mg/kg治療。納入的患者都經過多方案治療失敗,既往接受過的中位治療線數為3。有7%患者是EGFR突變。有32%患者接受過EGFR靶向治療,33%患者接受過PD1/PDL1免疫治療。結果顯示,67%的患者都出現了腫瘤縮小,ORR為19%,中位DOR(反應持續時間)為6個月。DCR(疾病控制率)為68%。

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總人群的中位PFS為5.2個月,中位OS為9.5個月。在18例既往接受過PD1/PDL1單抗的患者中,ORR為14%,DCR為50%,5例疾病控制時間持續了4個月以上。

IMMU-132治療小細胞肺癌的療效在一項Ⅱ期臨床試驗中進行了驗證。研究者共招募了53名晚期轉移性小細胞肺癌(mSCLC)患者,這些患者此前平均接受過2種療法的治療,其中包括含鉑一線治療,但之後都產生了抗性。在50例可用於評估的患者中,60%的患者腫瘤縮小了。7例患者腫瘤緩解,ORR為14%,21例患者疾病穩定,中位緩解持續時間(DOR)為5.7個月,臨床獲益率為34%,中位PFS為3.7個月,中位OS為7.5個月。


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在臨床上,NSCLC與SCLC的治療一直是分庭抗禮,而二者都對IMMU-132顯示出良好的應答和臨床效果,可喜可賀。




4

结肠癌


早在2013年,就有研究證明Trop-2的敲除可顯著抑制結腸癌細胞的發生和侵襲。

在一項共納入178名實體瘤患者的研究中再次得到印證。在150例歸檔組織中,患者既往的中位治療線數為三線,免疫組化顯示Trop-2陽性的有139例((93%),適中到強表達水準的比例為82%。


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68例可評估患者中,有15例達到客觀反應,ORR為22%。而8mg/kg組中,50例可評估患者中,只有5例達到客觀反應,ORR為10%。不同癌種的療效如下圖。

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雖然該研究中,結直腸癌的效果並不是很高,但該研究屬於劑量爬坡研究,與其他癌種不同,結直腸癌8mg/kg效果更好。這可能是與結直腸部位藥物濃度大相關,降低藥物濃度是否會提高療效,也未可知,還需要進一步研究確定最佳獲益濃度。

Trodelvy(IMMU-132)作為首款FDA批准上市的靶向TROP2的ADC藥物,其在腫瘤領域不斷探索,期待TrodelvyIMMU-132更多成熟的數據驅動更多適應症的獲批。