3月15日，國外生物技術網站Fiercebiotech發佈了《2021年最值得關注的臨床專案結果TOP10》，以下是報告中列出的臨床專案：
01
COVID-19疫苗
截至目前，全球已有10多款COVID-19疫苗獲准大規模接種，其中包括輝瑞/BioNTech、Moderna的mRNA疫苗、強生的單劑量疫苗JNJ-78436735以及Novavax的一種基於重組蛋白的疫苗NVX-CoV2373。
強生曾表示，該公司已經在運送疫苗，預計到今年年中將在美國供應1億劑。此外美國還訂購了Novavax公司的1億劑疫苗。
阿斯利康的腺病毒疫苗AZD1222已在全球數十個國家獲得批准，但對其療效存在一些爭論。
最近開始的一項試驗正在研究AZD1222與俄羅斯COVID-19疫苗Sputnik V的組合，以確定是否可以混合和匹配劑量，從而使接種更加靈活。Sputnik V已在超過25個國家獲得批准。
許多其他的試驗將在年底前產生數據。德國生物技術公司CureVac可能很快就能獲得基於mRNA的CVnCoV疫苗數據，該公司表示，CVnCoV在室溫下可穩定24小時，在常規條件下可冷藏3個月。該公司已經開始在歐洲進行滾動審查。
接下來還有Inovio制藥公司的DNA質粒疫苗INO-4800的2b/3期數據。然而，在撰寫本報告時，該研究的3期部分仍處於FDA的臨床擱置狀態，原因是對將疫苗穿透皮膚進行DNA遞送的裝置存在擔憂。
02
COVID-19藥物組合
美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）參與了Actt-1和Actt-2研究，這2項研究分別支持了緊急批准吉利德科學的抗病毒藥物Veklury（remdesivir，瑞德西韋）、Veklury與禮來的口服JAK抑制劑Olumiant（baricitinib）聯合應用於治療COVID-19。另外兩項研究Actt-3和Actt-4將在今年年底前完成。
Actt-3研究正在調查靜脈注射Veklury與默克皮下注射Rebif（干擾素β-1a）的聯合療法，並與Veklury和安慰劑對住院COVID-19患者的療效進行比較。這項研究將比較康復時間和症狀改善以及死亡率。
在世界衛生組織（WHO）的Solidarity試驗中，皮下注射干擾素β-1a對總死亡率、啟動通氣時間或住院時間幾乎沒有影響，但希望將該藥與Veklury聯合使用能帶來益處。
同時，Actt-4研究將評估Veklury與常規皮質類固醇地塞米松聯合應用的療效，並與Veklury+Olumiant方案進行比較。地塞米松已在去年6月的大規模Recovery試驗中證明可降低死亡率。Actt-4研究將納入需要補氧但不需要機械通氣的住院成人患者，並比較2種藥物雞尾酒的存活率。
如果這2項研究中的任何一項顯示出積極的結果，可能會對COVID-19護理產生重大影響，因為正在測試的藥物已經上市，而且目前供應充足。
03
Sage Therapeutics/渤健抗抑鬱藥zuranolone
這項新的臨床試驗專案包括3項名為Waterfall、Shoreline、Skylark的關鍵研究，正在測試一個為期2周的50mg劑量zuranolone療程，這比2020年失敗的Mountain研究中使用的劑量更高。Sage表示，Mountain研究中由於30mg劑量的非依從性以及比早期試驗有更高比例的輕度抑鬱症狀患者入選而受到損害。
如果這些新研究的結果是陽性的，將可以支持批准zuranolone治療PPD、一種短療程方案用於MDD急性治療、按需MDD進行持續治療。
首先是Waterfall研究，正在評估zuranolone的2周方案治療MDD，結果預計在今年上半年獲得。Shoreline研究涵蓋了按需治療適應症，並在去年10月獲得了30mg劑量組的初步數據，最終讀數將在年中左右公佈。
Skylark研究正在研究50mg兩周療程治療PPD，並計畫在今年下半年報告結果。同時還將報告來自Shoreline研究的50mg佇列研究和另一個名為Coral的急性MDD 3期試驗結果。
04
CRISPR Therapeutics/Vertex基因編輯療法CTX001
CRISPR Therapeutics和Vertex已經從基因編輯療法CTX001治療鐮狀細胞病（SCD）和β-地中海貧血的1/2期試驗中獲得了一些數據，但是該藥重磅潛力的大數據點應該在今年出現。
來自治療地中海貧血的CLIMB-111研究和治療鐮狀細胞病的CRIMB-211研究的早期結果已經公佈，顯示胎兒血紅蛋白水準和臨床目標都有令人鼓舞的跡象，減少了鐮狀細胞的痛苦發作和地中海貧血患者對輸血的依賴。
不過，它們也提出了問題。最重要的是這些作用是否持久，是否支持CTX001作為鐮狀細胞病和地中海貧血的一種潛在治癒療法。先前的數據顯示，一些患者的血紅蛋白水準隨著時間的推移而下降，這可能會引起人們對CTX001能否作為一種一次性治療方法的質疑。
與此同時，安全性是一個長期的問題。治療過程中出現了嚴重的不良反應，儘管這些主要與幹細胞移植前所需的骨髓破壞性治療有關。
CRISPR和Vertex在進入美國市場方面可能會被藍鳥生物（Bluebird Bio）擊敗。目前，藍鳥生物的基因療法Zynteglo已在歐盟獲得批准治療地中海貧血，該公司原計畫今年在美國申請相同的適應症，但鐮狀細胞病試驗中的安全性擔憂導致Zynteglo的市場行銷和鐮狀細胞病試驗被擱置。
這一延遲為CRISPR和Vertex提供了一個在競爭中搶佔先機的機會，但前提是2項試驗的數據支持CTX001的有效性、安全性和持久性。如果是這樣的話，知名投行Jefferies的分析師認為，CTX001的年銷售峰值將可能超過10億美元。
05
Iovance腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法lifileucel
今年另一個被熱切期待的臨床數據來自Iovance的細胞療法lifileucel（前稱LN-144），該公司希望這款首創（first-in-class）細胞療法在治療實體瘤方面，能夠獲得CAR-T療法治療血液腫瘤一樣令人印象深刻的療效數據。
Lifileucel是一種腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，起源於美國國家癌症研究所的研究。它遵循與CAR-T類似的方案：從體內採集淋巴細胞，暴露於白細胞介素-2（IL-2）以促進其生長並啟動它們，然後再回輸至患者體內，以對抗癌症。然而，與CAR-T不同的是，TIL不需要基因修飾，而基因修飾會引發一些有關專利保護的問題。
Lifileucel的興奮點在於它有潛力靶向實體瘤，而CAR-T還不能有效地治療實體瘤。Iovance正在追尋一些大的癌症適應症：該公司正在開展lifileucel的中期臨床試驗，以及評估後繼產品LN-145治療已接受過PD-1檢查點抑制劑治療的黑色素瘤、頭頸癌、非小細胞肺癌（NSCLC）和宮頸癌。此前，LN-145已從美國FDA獲得了一項突破性藥物資格，用於治療化療期間或之後病情進展的晚期宮頸癌患者。
該公司原本可能會在今年晚些時候提交黑色素瘤適應症申請。然而，這一時間表因關於確定TIL效價的最佳方法的問題而推遲。在最後一次讀數時，lifileucel達到了35%左右的客觀緩解率，隨訪28個月後，中位緩解時間尚未達到。
將細胞療法擴展應用於實體腫瘤的可能性已經引起了行業人士的猜測，Iovance可能是一個收購目標，武田和吉利德科學都被提到了是可能的收購者。但lifileucel提交申請的延遲很可能暫時抑制任何相關方的熱情。
到目前為止，Iovance表示，其TIL產品的製造成功率超過90%，但TIL的經濟潛力和可專利性仍然存在疑問。看漲的支持者認為，這些問題將能夠得到解決，迄今為止的數據表明，lifileucel有潛力獲得重磅銷售。
06
百時美施貴寶deucravacitinib
目前，銀屑病市場變得越來越擁擠，但在過去幾年中取得進展的許多新療法是抗體藥物，這意味著通過注射給藥。這就是為什麼人們對百時美施貴寶（BMS）的口服TYK2抑制劑deucravacitinib（BMS-986165）寄予厚望的原因之一，該藥3期試驗的最終結果將在未來幾周內接受細緻審查。
Deucravacitinib確實有一些口服藥競爭對手，特別是安進公司的PDE4抑制劑Otezla（apremiast），該藥是由新基開發的，但作為BMS 740億美元收購的反壟斷監管要求，不得不被出售。
去年11月報道的一項3期試驗的數據顯示，deucravacitinib在清除中重度斑塊型銀屑病患者的皮損方面優於Otezla，而且似乎與注射劑處於同一水準，這對BMS來說是一個優勢。
此外，11月的試驗數據也支持TYK2作為炎症性疾病的有效靶點，這是一種細胞內激酶，參與介導細胞因數如IL-23、IL-12和I型干擾素的信號傳導，這些細胞因數被認為在炎症和免疫反應中發揮作用。
然而，輝瑞公司的TYK2抑制劑PF-06826647也將帶來額外的競爭，該藥的2期臨床試驗數據即將公佈。即便如此，BMS目前仍處於領先地位，醫藥市場調研機構Evaluate的分析師預計，在2026年，deucravactinib的銷售額可能達到近19億美元。
Poetyk-PSO-1研究的全部數據將在今年的醫學會議上報告，1000例患者的Poetyk-PSO-2試驗也將在未來幾週報告結果。到目前為止，這種藥物的安全性還沒有多少可見度。
同時，BMS或其學術合作夥伴也在潰瘍性結腸炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡和銀屑病關節炎的中期研究中測試deucravitinib。這些治療適應症中，任何一種適應症的成功都可能擴大deucravacitinib的長期商業潛力。
07
阿斯利康/第一三共ADC藥物Enhertu
阿斯利康在合作開發抗HER2抗體偶聯藥物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）方面為第一三共支付了大量資金。如果要達到數十億美元的銷售預期，並獲得良好的投資回報，將需要這種藥物在廣泛的用途中達到目標。目前，Enhertu已獲美國FDA批准，用於已接受過2種或2種以上HER2藥物的HER2陽性晚期乳腺癌。
今年早些時候，Enhertu獲得了第二項批准，作為一種三線療法，用於既往接受過治療的HER2陽性胃癌，這是之前HER2藥物類別未涉足的治療領域。
在最近幾周裏，Enhertu在治療HER2陽性非小細胞肺癌（NSCLC）方面獲得了陽性2期結果。這創造了另一個第一次，並迅速進入3期試驗。如果成功，Enhertu將獲得大市場中一個規模較小但非常有意義的份額。
今年晚些時候，阿斯利康預計將有一個3期試驗結果和監管申請公佈，將Enhertu作為二線療法治療HER2陽性乳腺癌患者以及HER2生物標誌物表達水準較低的乳腺癌患者。這些所謂的“HER2低水準”腫瘤含有一部分表達HER2蛋白的癌細胞，可能占到全部乳腺癌病例的55%。相比之下，HER2陽性腫瘤，占所有乳腺癌的15%-20%。
去年12月，在聖安東尼奧乳腺癌（SABC）研討會上，阿斯利康和第一三共公佈了Enhertu與BMS檢查點抑制劑Opdivo（nivolumab）的聯合用藥結果，顯示出一些令人鼓舞的結果。HER2低水準患者中，總緩解率（ORR）為38%。Enhertu聯合激素藥物治療早期HER2低水準腫瘤患者的2期研究，預計將於今年下半年公佈結果。
阿斯利康共向第一三共支付了14億美元，以確保該藥的權利，該協議的總價值可能高達70億美元。
08
諾華心衰藥物Entresto
諾華Entresto（sacubitril/valsartan）在今年2月獲得美國FDA批准擴大適應症，用於射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）成人患者，降低心血管死亡和因心衰住院的風險。投行Jefferies分析師預測，該批准將使Entresto的年銷售額增加10億美元。
除了HFpEF適應症之外，諾華預計今年還會有更多的試驗結果，有潛力打開一個相當大的新市場。Paradise MI研究旨在觀察Entresto是否可以作為美國每年80萬急性心肌梗死（AMI）患者的治療選擇。
從2016年開始，Paradise MI研究正在評估Entresto在預防增加心力衰竭風險的左心室改變方面是否比使用ACE抑制劑的標準治療更有效，將200mg劑量Entresto與廣泛使用的ACE抑制劑雷米普利5mg劑量進行比較。研究中，2種藥物均聯合心肌梗死後的標準護理方案，每天2次給藥，目的是觀察Entresto是否能更有效地減少心血管死亡和心力衰竭。
在藥物治療幾十年來進展甚微的情況下，Entresto已成為治療射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）的一個重大進步。這一成就可與HFpEF成就相媲美。目前，還不能保證Entresto是否能夠改變發生AMI後患者的預後，但Paradise-MI研究的結果絕對正受到心臟病學家的極大關注。
09
禮來降糖藥tirzepatide
目前，禮來正在為雙重GLP-1/GIP激動劑治療2型糖尿病的Surpass臨床專案投入大量資金。因為該公司正在為其暢銷的GLP-1激動劑Trulicity（dulaglutide，度拉魯肽）尋找繼任者。
目前，該公司正在開展一項涉及12500名患者的頭對頭臨床試驗，將tirzepatide與Trulicity進行比較。
這項名為“Surpass-CVOT”的心血管結局試驗，要到2024年才能產生結果，這比Trulicity失去專利保護早了三年。因此，目前，所有的目光都集中在Surpass專案的其他研究上，其中一些研究將在今年宣讀結果。
該專案的首個臨床試驗（SURPASS 1）的頂級數據已在2020年公佈，這是一項安慰劑對照的單藥療法研究，結果顯示，tirzepatide在控制2型糖尿病患者的血糖水準方面更好，而且還能減輕患者的體重。所有劑量，尤其是高劑量，都比安慰劑有更好的表現。禮來公司稱，與GLP-1藥物相比，tirzepatide的耐受性很好，前者有時會引起輕微到中度的胃腸相關影響。
Evaluate預測，tirzepatide在2026年的銷售額可能會超過30億美元，但該機構同時也估計。tirzepatide總的臨床專案支出將高於這一數字。投行Jefferies分析師稱，當Superss-1頂線數據公佈時，儘管胃腸道安全性稍差，但tirzepatide與GLP-1藥物相比看起來“有競爭力”，但並不“非常優越”，這意味著諾和諾德Ozempic已經避免了“最壞的情況”。
在Surpass-2試驗中，禮來在3月初發佈的數據中表示，tirzepatide在多項指標上擊敗了諾和諾德的semaglutide，儘管最近關於另一劑量semaglutide的數據表明禮來還有一場決鬥。
最新的數據來自1879例受試者為期40周的臨床試驗，提供的證據表明，tirzepatide比1mg劑量的semaglutide更有效。在3種劑量的tirzepatide中，糖化血紅蛋白（A1C，衡量血糖的指標）從基線A1C（8.28%）下降了2.09%-2.46%。而1mg劑量semaglutide治療組A1C下降了1.86%。tirzepatide還與體重顯著減輕相關。最高劑量15mg治療組體重減少12.4公斤，較基線水準下降了13.1%。而semaglutide治療組體重減輕6.2公斤。
與禮來的藥物相比，semaglutide似乎也具有耐受性優勢。未來市場大戰的勝利者，遠非定局。不過，分析師對這一數據表示讚賞。Evercore的團隊表示，數據看起來非常好，而Jefferies的分析師表示，諾和諾德面臨的競爭壓力將上升。
由於剩餘的大部分Surpass研究將於2021年公佈，到年底，行業人士將對tirzepatide的前景有一個更清晰的瞭解，並有可能獲得支持監管備案的數據。與此同時，禮來公司也在進行tirzepatide治療肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的試驗。如果結果是積極的，這可能會大大增加tirzepatide的銷售潛力。
10
Nektar/BMS免疫刺激療法bempegaldesleukin
自2018年以來，百時美施貴寶（BMS）一直與Nektar Therapeutics合作進行癌症聯合治療，並在2020年初擴大了數十億美元的聯盟。今年將出現第一批可以支持監管備案的數據。
雙方合作的核心是Nektar的聚乙二醇化白細胞介素-2（IL-2）藥物NKTR-214（bempegaldesleukin）。
Nektar對IL-2的研究旨在回避Clinigen制藥公司仍以商品名Proleukin（aldesleukin）銷售的原始藥物的相關問題，包括阻礙其發揮潛力的安全性。NKTR-214中的配方延長了分子的半衰期，使給藥頻率降低，它還遮蓋了IL-2與副作用有關的分子部分。
NKTR-214試驗是一項非小細胞肺癌（NSCLC）2期研究，這將是衡量Nektar公司藥物潛力的一個標準，也將表明BMS對該藥物進行的超過36億美元（包括18億美元預付款）的投資是否是一項合理的投資。如果獲得成功，Evaluate評估的結果是，NKTR-214在2026年可能成為價值18億美元的產品。
BMS和Nektar已經掌握了Opdivo和NKTR-214治療轉移性黑色素瘤的1/2期Pivot-02試驗的一些令人鼓舞的數據。這些結果於去年12月在癌症免疫治療學會（SITC）年會上發表：顯示總緩解率53%、完全緩解率34%，同時該方案的耐受性良好。這些數據還幫助Opdivo+NKTR-214聯合用藥方案從美國FDA獲得了突破性藥物資格。
一線治療晚期黑色素瘤的註冊研究也在進行中，結果將於今年晚些時候或明年初公佈，同時還有輔助治療黑色素瘤、腎細胞癌（RCC）和肌肉浸潤性膀胱癌的註冊研究也在進行中。此外，雙方也正在不符合順鉑治療資格的膀胱癌患者中進行中期試驗，並在腎細胞癌中進行聯合酪氨酸激酶抑制劑的1/2期試驗。
參考來源：Fierce Biotech’s top 10 data readouts in 2021